在一款创新药的生命过程中，辉煌与落寞的分界线是“专利悬崖”。
一旦到达“专利悬崖”后，无论它曾经的战绩有多辉煌，其市场份额都会瞬间被仿制药或生物类似药所蚕食。
这也意味，一家药企核心产品的前期收益越大，后期需要填的坑也越大。幸福之后，注定会有烦恼。
“专利悬崖”难以避免，药企的应对之策无非两点，找到新的接力棒，或者是延长核心产品的专利保护期。
默沙东便是如此。在不断物色K药的接力棒之余，也没有放弃拯救K药，一直在寻找K药联合疗法的黄金搭档。
从LAG-3单抗等免疫检查点抑制剂，到微生物疗法、CAR-M疗法、溶瘤病毒疗法，再到mRNA疫苗，K药在成为“药王”之后，新的目标俨然是“海王”。
/ 01 /默沙东的“焦虑”
虽然手握的HPV疫苗、K药等重磅产品正值壮年，但默沙东眼前未尝不会焦虑。毕竟，再怎么成功的重磅炸弹，终有专利到期的那一天。
K药的专利到期时间，就近在眼前。K药的核心专利是化合物氨基酸序列。在2008年，默沙东申请了这一专利的保护，期限是二十年。所以，2028年K药的核心专利将会失去保护。
就目前来看，这是默沙东难以承受之重。
2014年上市的明星抗癌药物K药，已贵为“药王”。2021年，K药全年销售额高达172亿美元，在不计算新冠药物（疫苗）的情况下，距离药王修美乐仅一步之遥。
2022年，K药已经正式登顶药王宝座。2022年一季度，K药销售额48.09亿美元，超过修美乐的47.09亿美元，成功上位。
看起来，K药的表现远超过市场预期。在2019年，Evaluate Pharma预测到2023年K药才能够取代艾伯维的修美乐。也就是说，进度被K药提前了一年。
此前，Evaluate Pharma还预测，2026年K药的全球销售额将达到243.2亿美元。就目前表现来看，K药销售峰值或会超过市场此前预期。
放眼整个创新药历史，除了新冠药物外，K药的成绩傲视群雄。不过，就像硬币有两面那样。K药表现逆天的另一面，是“专利悬崖”。
今年上半年，默沙东总收入304.94亿美元，K药收入为100.61亿美元，占比近三成。这就意味着，一旦K药上演“专利悬崖”，默沙东业绩将会遭遇极大挑战。
/ 02 /变成“海王”的K药
创新药“专利悬崖”虽不可避免，但药企未尝就会坐以待毙。在核心专利的基础上，药企依然可以通过诸多策略，使得产品的专利保护期被延长。
最常见的是开发治疗新用途：通过拓展核心分子的新适应症，不仅能扩大药物受众群，还能有效延长产品的生命周期。
另外，与其它药品的联用，也可以考虑申请专利。因此，开发抗体药物与其他抗体分子或化疗药等的联合疗法，也是各大药企构建外围专利的关注点之一。
一直以来，默沙东对于K药的开发，除了拓宽单药适应症外，便是寻找联合疗法的新答案。
就在10月12日，默沙东宣布与Modena强强联合，开发与商业化mRNA癌症疫苗mRNA-4157。
默沙东选择与Modena联手的目的在于，开发K药的联合疗法。目前这一疫苗正与K药联用，在2期临床试验中作为辅助疗法，用于治疗高风险黑色素瘤患者。
对于熟悉默沙东的投资者来说，开发联合疗法已是K药的家常便饭。在更早之前的7月份，默沙东还引进了科伦药业两种ADC的海外权益，目的也是与K药开发联合疗法。
时下火热的肿瘤电场疗法，K药也有涉猎。早在2020年，默沙东就与Novocure公司达成合作，共同开展肿瘤电场联合K药用于非小细胞肺癌治疗的临床研究。
上文提及的K药的联用疗法探索对象，只是冰山一角。包括LAG-3等当红免疫检查点抑制剂、TIL疗法、微生物疗法、CAR-M疗法、溶瘤病毒疗法等等，都是K药的合作搭档。可以说，K药的涉猎范围，远超你想象。
PD-1单药响应率较低，大约只有20%的患者可以响应PD-1。为此，大家都在寻找能提高PD-1响应率的药物。“药王”K药寻找更合适的联合疗法，也无可厚非。
不过，“K药”成为海王的背后，原因不仅是PD-1单药响应率太低。正如上文所说，更有默沙东的焦虑。
/ 03 /创新药的周期之痛
万物皆有周期，医药也不例外。
为了鼓励创新，各国都对创新药设立了专利保护期，以此来让创新药在刚上市的时候获得超额的回报。
但随着时间的推移，专利迟早会过期，在仿制药的冲击下创新药企的盈利能力被大幅削弱。
因此，在创新药行业常常看到这个现象：专利悬崖之前，药王们年赚百亿好不威风；专利悬崖之后，药王们瞬间从最高点，坠落到谷底。
对于药王来说，前期有多辉煌，后期就有多仓皇。
事实上，这种现象不仅仅存在于药王的身上，也存在于重磅炸弹药物身上，成为了创新药行业共同的痛。
根据Evaluate Pharma预计，到2026年，专利悬崖将使全球 2260 亿美元的药物面临销售风险。
像辉瑞、诺华、礼来、百时美施贵宝等大药企都面临着陡峭的专利悬崖，都有着不小的坑需要填补。
然而，随着创新药低垂的果实被摘完，新的重磅炸弹药物越来越少，填坑的难度却在不断上升。
根据安永对全球排名前25家药企的分析表明，药企过去五年新产品的销售额与专利到期产品的损失的销售额的比率，从2020年的1.6倍，到2026年将下降到0.8倍。
这也意味着，部分药企新上市的产品销售额，或无法填补专利悬崖所带来的损失。如何解决这一问题，显然需要药企们开动脑筋，去寻找答案。