编者按：新型降糖药物被不断研发和应用于临床，近年来不少研究显示一些新型降糖药物在改善血糖的同时，还存在独立于降糖之外的肾脏保护作用。《国际糖尿病》特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）内分泌科的叶山东教授为大家介绍新型降糖药物DPP-4抑制、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂对糖尿病肾脏疾病的影响及可能的机制，以飨读者！
概述
糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病重要的慢性并发症，它包括肾小球硬化、肾小管-肾间质病变和肾血管病变，已成为导致肾功能衰竭的最重要的原因。美国肾脏病基金会(NKF)将慢性肾脏病(chronic kidney disease：CKD)定义为[1]:肾脏结构或功能异常≥3个月，伴或不伴肾小球滤过率（GFR）下降，可表现为下面任何一条:
(1)肾损伤指标：白蛋白尿[尿白蛋白排泄量≥30 mg/24h；尿白蛋白肌酐比（ACR）≥30 mg/g或≥3 mg/mmol）、尿沉渣异常、存在因肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常、组织学检测异常、影像学检查有结构异常和肾脏移植病史；
(2)不明原因的GFR＜60 ml/min/1.73㎡。
目前临床广泛应用的降糖药物包括胰岛素、胰岛素促泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物、二肽酰酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高糖素肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖转运体（SGLT-2）抑制剂等。近年来不少研究显示某些降糖药物尚存在降糖之外的肾脏保护作用，尤其是一些新型降糖药物如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂等，有关它们和DKD之间的关系渐受重视[2,3]。
新型降糖药物与糖尿病肾脏病
01DPP-4抑制剂的肾脏保护
目前在国内上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀及阿格列汀等。
近年来研究显示该类药物在安全有效降糖之外，还具有一定程度的肾脏保护作用，尤其在减少尿蛋白排泄方面。不少1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病(T2DM)动物实验结果显示给予DPP-4抑制剂可显著减少尿蛋白排泄，改善肾脏病理变化。临床研究也显示该类药物可对糖尿病患者肾脏提供一定的保护作用。2011年Hattori S等首次报道在为期6个月观察性研究中发现，西格列汀可显著降低伴微量和大量白蛋白尿的2型糖尿病患者尿白蛋白排泄，并使多数微量白蛋白尿患者尿白蛋白排泄恢复正常[4]。
一项在日本展开的多中心研究报告阿格列汀治疗12周后显著降低糖尿病患者尿ACR[5]。Groop PH等也报告利格列汀可降低2型糖尿病伴肾功能不全患者尿白蛋白排泄[7]。此后来自有关西格列汀的TECOS、沙格列汀的SAVOR-TIMI-53及利格列汀的CARMELINA的多中心RCT研究结果均进一步证实该类药物具有降低尿蛋白排泄的作用，且部分独立于其降血糖作用之外[7-10]。
鉴于此，2020年AACE指南明确提出该类药物在改善血糖控制的同时对尿蛋白尿的排泄有降低效果，除利格列汀之外，建议其他DPP-4抑制剂根据eGFR减量使用[11]。
DPP-4抑制剂的肾脏保护机制
DPP-4抑制剂的肾脏保护机制尚不十分清楚，主要包括[12-16]：
改善肾小球血流动力异常（增加尿钠排泄，改善肾小球球-管平衡）；
减轻氧化应激、炎症及脂质过氧化；
减轻肾脏中内皮向间充质细胞的转分化，改善纤维化；
下调转化生长因子β的信号通路，改善纤维化。
有报道应用沙格列汀治疗糖尿病大鼠12周后，肾组织的DPP-4活性明显被抑制，其作用底物SDF-1α的降解减少，显著提高了内源性SDF-1α水平，进而发挥器官保护作用[15]。另有报道，沙格列汀可通过调控p38MAPK信号通路，给肾小球足细胞提供保护作用[17]。
02GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用
目前国内上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、洛塞那肽、度那糖肽和司美格鲁肽等。
一些GLP-1RA心血管结局的RCT研究报告了该类药物对肾脏的影响（次要终点或探索性终点）。ELIXA研究报告：与安慰剂比较，利司那肽组新发大量白蛋白尿和尿ACR明显降低（微量蛋白尿患者较基础值降低21%，大量白蛋白尿患者降低39%)[17]。LEADER研究显示[18,19]，与安慰剂组比较，利拉鲁肽组肾脏复合终点降低22%，新发的持续大量蛋白尿的发生率显著降低。SUSTAIN-6研究[20]显示司美格鲁肽治疗能够降低2型糖尿病患者DKD的发生或进展（持续的大量蛋白尿、持续的肌酐翻倍，或者eGFR[21,22]。REWIND研究报告，与安慰剂组比较，度那糖肽组肾病复合终点（新发大量蛋白尿、eGFR下降30%、肾脏替代治疗）的总体发生风险显著降低15%，新发大量蛋白尿发生风险降低23%[23]。
上述临床研究结果均显示GLP-1RA可以降低糖尿病伴CKD患者的尿蛋白排泄并延缓GFR下降，但其对肾脏硬终点结局的影响尚需进一步观察。鉴于上述循证医学的研究结果，ADA指南推荐2型糖尿病合并CKD患者，在不适合使用SGLT-2抑制剂的情况下，尤其在eGFR降低（GFR＜60 ml/min/1.73㎡）不伴白蛋白尿或微量白蛋白的患者中，在无禁忌证的情况下，可无需考虑基线HbA1c水平、HbA1c个体化目标或是否使用二甲双胍的情况下启用GLP-1RA，以获得对肾脏的获益[24]。
GLP-1受体激动剂的肾脏保护机制
GLP-1 RA的肾脏保护机制尚不十分清楚，GLP-1 RA可能通过直接作用于肾脏局部而影响肾脏，也可能与其降低血糖、血压和减轻体重等间接作用部分有关[25-28]。此外，GLP-1 RA尚可能通过其他途径发挥作用如促进尿钠排泄（抑制钠氢交换体、减少近端肾小管钠离子的重吸收、改善球管平衡、相对收缩肾小球入球小动脉、降低肾小球压等）、减轻炎症和氧化应激、改善胰岛素抵抗等。有报道，GLP-RA可抑制肾小球系膜细胞糖基化终末产物受体的表达而对糖尿病肾脏提供保护[29]。
03SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用
目前临床使用的SGLT-2抑制剂有卡格列净、恩格列净、达格列净、艾托格列净和恒格列净等。
近来临床研究发现，该类药物在良好降糖以外还显示出对心脏和肾脏的额外保护作用。Yale JF等于2013年报道：与安慰剂比较，卡格列净可显著降低糖尿病合并3期DKD患者尿ACR，使用早期可见血BUN轻度升高和eGFR轻度降低，然后逐渐恢复至基础值水平并保持稳定[30]。随后有关恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净的大样本RCT研究进一步证实SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用。MPA-REG OUTCOME试验首先报告，与安慰剂组比较、恩格列净组患者肾脏病变或肾脏疾病恶化风险下降39%，恩格列净治疗组患者eGFR在经历了最初的小幅下降后逐渐趋于平稳[31]。
CANVAS研究报告，与安慰剂组比较，接受卡格列净治疗的患者肾脏复合终点事件降低40%，白蛋白尿风险下降27%[32,33]。CREDENCE研究报告卡格列净可使DKD患者主要肾脏终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾脏或心血死亡）降低30%。DECLARE-TIMI 58研究报告：与安慰剂组比较，达格列净可使预先设定的肾脏复合终点（eGFR持续下降≥40%、终末期肾病、肾病导致死亡或CV死亡）和肾脏相关终点（eGFR持续下降≥40%、终末期肾病、肾病导致死亡）分别降低24%和47%[34]。DAPA-CKD研究报告达格列净可使CKD患者（伴或不伴糖尿病）主要肾脏复合终点下降39%[35]。VERTIS CV研究报告艾托格列净可使预先设定的探索性肾脏复合终点（eGFR较基线持续下降40%，慢性肾脏透析/移植或肾脏死亡）下降40%[36]。
鉴于上述循证依据，ADA指南推荐合并CKD的2型糖尿病患者（尤其是eGFR 30~60 ml/min/1.73㎡，特别是伴蛋白尿者）应早期联合使用SGLT-2抑制剂（在无禁忌证的情况下）以延缓DKD进展，无论患者基线HbA1c水平或HbA1c个体化目标或是否使用二甲双胍[24]。
SGLT-2抑制剂肾脏保护的机制
有关SGLT-2抑制剂肾脏保护机制的研究很多，目前的研究结果提示其肾脏保护作用主要来自两个方面[37-40]：直接的作用和间接的作用。
直接的作用主要包括通过修复肾小球球-管平衡（降低肾小球高压和肾小球高滤过）、减少肾脏肥大、降低肾小管糖毒性、改善肾小管-间质缺氧状态和铁死亡，减轻肾小管-间质炎症和纤维化。
间接的作用包括改善血糖控制、增强胰岛素敏感性、降低血压、降低体重、降低血尿酸和减轻机体低度的炎症反应。
结语
总之，目前研究显示新型降糖药物如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制等均存在不同程度的降糖之外的肾脏保护作用，关于上述药物作用的确切机制、联合使用是否存在协同获益以及对肾脏硬终点结局是否有利仍然需要进一步的研究。
参考文献
1KDIGO CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,evaluation,prevention,and treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder(CKD-MBD).Kidney Int Suppl 2009;76(Suppl 113):S1–130.
2 American Diabetes Association.Pharmacologic approaches to glycemic treatment:standards of medical care in diabetes-2018.Diabetes Care,2018,41 Suppl 1:S73-85.
3DaviesM,ChatterjeeS,KhuntiS.The treatment of type 2 diabetes in the presence of renal impairment:what we should know about newer therapies.Clin Pharmacol.2016;8:61–81.
4 Hattori S.Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes.Endocrine Journal.2011;58(1):69–73
5 Sakata K,Hayakawa M,Yano Y,et al.Efficacy of alogliptin,a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,on glucose parameters,the activity of the advanced glycation end product(AGE)–receptor for AGE(RAGE)axis and albuminuria in Japanese type 2 diabetes.Diabetes Metab Res Rev.2013;29(8):624–630
6 Groop PH,Cooper ME,Perkovic V,et al.Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction.Diabetes Care.2013;36(11):3460–3468
7 Bethel MA,Engel SS,Stevens SR,et al.Progression of glucose‐lowering diabetes therapy in TECOS.Endocrinol Diabetes Metab.2019;2(1):e00053.
8 Scirica BM,Mosenzon O,Bhatt DL,et al.Cardiovascular outcomes according to urinary albumin and kidney disease in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: Observations from the SAVOR-TIMI 53 Trial.JAMA Cardiol.2018;3(2):155–16.
9 Rosenstock J,Perkovic V,Alexander JH,et al.Rationale,design,and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin(CARMELINA):a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk.Cardiovasc Diabetol.2018;17:39.doi:10.1186/s12933-018-0682-3
10 Hanssen NMJ,Jandeleit-Dahm KAM.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular and renal disease in type 2 diabetes:What have we learned from the CARMELINA trial .Dis Res.2019;16(4):303–309.
11 Garber AJ,Handelsman Y,Grunberger G,et al.Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm-2020 executive summary.Endocrine Practice,2020;26（1）：107-132.
12 Young-Gun K,Byun JH,Yoon D,et al.Renal Protective Effect of DPP-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes Mellitus Patients:A Cohort Study.J Diabetes Res.2016;2016:1423191.Published online 2016 Dec 29.doi:10.1155/2016/1423191
13 Polly A.Bittle.The use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes&chronic kidney disease.Nurse Pract.2017;42(6):31–38.
14 Mori H,Okada Y,Arao T,et al.Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Investig.2014 May 4;5(3):313–31
15 Chang YP,Sun B,Han Z,et al.Saxagliptin attenuates albuminuria by Inhibiting podocyte epithelial-to-mesenchymal transition via SDF-1αin diabetic Nephropathy.Front Pharmacol.2017;8:780.doi:10.3389/fphar.2017.00780
16Yuanyuan Hu,Shandong Ye,Yan Xing,et al.Saxagliptin attenuates glomerular podocyte injury by increasing the expression of renal nephrin and podocin in type 2 diabetic rats.Acta Diabetol.2020;57(3):279-286.
17 Pfeffer MA,Claggett B,Diaz R,et al.Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome.N Engl J Med 2015;373:2247–2257
18 Marso SP,Daniels GH,Brown-Frandsen K,et al.Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med 2016;375:311–322
19 Mann JFE,Orsted DD,Brown-Frandsen K,et al.Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med 2017;377:839–848.
20 Marso SP,Bain SC,Consoli A,et al.Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
21 Holman RR,Bethel MA,Mentz RJ,et al.Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med 2017;377:1228–1239；
22 Bethel MA,Mentz RJ,Merrill P,et al.Renal outcomes in the EXenatide study of cardiovascular event lowering(EXSCEL)(Abstract).Diabetes 2018;67(Suppl.1):A522
23GersteinHC,ColhounHM,DagenaisGR，et al.Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes:an exploratory analysis of the REWIND randomised,placebo-controlled trial.Lancet.2019,13;394(10193):131-138.
24 American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes—2022.Diabetes Care,2022;45:S1-S256.
25SloanLA.Review of glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease and their renal effects.J of Diabetes.2019;18.doi.org/10.1111/1753-0407.12969.
26 Gnudi L,Karalliedde J.Beat it early:putative renoprotective haemodynamic effects of oral hypoglycaemic agents.Nephrol Dial Transplant.2016;31:1036-1043
27 Scheen AJ.Effects of glucose‐lowering agents on surrogate endpoints and hard clinical renal outcomes in patients with type 2 diabetes.Diabetes Metab.2019;45:110-121
28 Muskiet MHA,Tonneijck L,Smits MM,et al.GLP‐1 and the kidney:from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes.Nat Rev Nephrol.2017;13:605-628
29IshibashiY，NishinoY，MatsuiT，et al.Glucagon-like peptide-1 suppresses advanced glycation end product-induced monocyte chemoattractant protein-1 expression in mesangial cells by reducing advanced glycation end product receptor level.Metab.Clin.Exp.2011;60:1271–1277
30 Yale JF,Bakris G,Cariou B,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease.Diabetes Obes Metab.2013;15:463–473.doi:10.1111/dom.12090
31 Zinman B，Wanner C，Lachin JM，et al.Empagliflozin,cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.
32 Neal B，Perkovic V，Mahaffey KW，et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes.Engl J Med.2017;377:644-657.
33 Perkovic V，Zeeuw D，Mahaffey KW，et al.Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes:results from the CANVAS Program randomised clinical trials.Lancet Diabetes Endocrinol.2018;6:691-704.
34 Wiviott SD,Raz I,Bonaca MP,et al.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med 2019;380:47-57
35HeerspinkHJL,Bergur V StefánssonBV,Correa-RotterR et al.Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney DiseaseN Engl J Med.2020 Oct 8;383(15):1436-1446.
36CherneyDZ,CharbonnelB,CosentinoF，et al.Effects of ertugliflozin on kidney composite outcomes,renal function and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus:an analysis from the randomised VERTIS CV trial.Diabetologia，2021;64(6):1256-1267.
37ZouHH,ZhouBQ,XuGS.SGLT2 inhibitors:a novel choice for the combination therapy in diabetic kidney diseaseCardiovasc Diabetol.2017 16;16(1):65.
38 Cherney DZ,Perkins BA,Soleymanlou N,et al.Renal hemodynamic effect of Sodium–glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus.Circulation.2014;129:587–97
39 Andrianesis V,Glykofridi S,Doupis J.The renal effects of SGLT2 inhibitors and a mini-review of the literature.Ther Adv Endocrinol Metab.2016;7:212–28；
40 de Boer IH,Kahn SE.SGLT2 inhibitors-sweet success for diabetic kidney disease J Am Soc Nephrol.2017;28:7–10